Aos 26 anos ele já chefiava o exército de Cartago, assumindo o posto depois da morte de Asdrúbal, sucessor de seu pai no comando das tropas. Os cartagineses estavam presentes em territórios da atual Espanha e Aníbal se casou com Imilce, uma princesa local, consolidando uma aliança com grupos da região e preparando a situação para uma nova jornada de enfrentamento aos romanos. E ele assumiu a iniciativa que resultou na declaração da guerra ao atacar aliados romanos, em 218 a.C.

Aníbal contava com um verdadeiro exército internacional, composto por ibéricos, celtas das regiões da atual França, africanos e mercenários de variadas procedências. Esta variedade também envolvia uma diversidade de estilos de combatentes, armas e táticas, mas em geral a organização contava com uma numerosa infantaria, uma cavalaria rápida, a poderosa marinha cartaginesa e até elefantes de guerra utilizados em uma força de choque que massacrava e causava pânico nos inimigos. Para assegurar o funcionamento de sua diversa força de combate, Aníbal montou uma complexa cadeia de logística para assegurar o abastecimento das necessidades das tropas, sendo uma de suas principais qualidades estratégicas.

O comandante era atento aos detalhes e costumava analisar bem os terrenos para a ação dos combates, estudando as vantagens e riscos dos terrenos e posicionando suas múltiplas opções de grupos de guerreiros conforme suas características para otimizar suas possibilidades. Ele era mestre no planejamento de emboscadas e essa reputação deixava os inimigos em constante estado de alerta.

Sua missão de destruir Roma envolvia o objetivo de dominar a Itália. Sua audaciosa marcha através da Península Ibérica chegou aos Alpes, que foram ultrapassados ao custo de extrema dificuldade, e ao norte da Itália, onde o avanço encontrou uma resistência muito mais intensa. A disputa era tão intensa que as tropas de Cartago não conseguiam ir além da região e os romanos tampouco não conseguiam fazê-las recuar, embora mantivessem os inimigos em tal posição que não tinham como chegar à capital.

Depois de 15 anos mantendo a posição, o desgaste dos cartagineses era inevitável diante das dificuldades de manter as tropas abastecidas e de ampliar os reforços. Aníbal foi obrigado a recuar. O general romano Cipião, o Africano, assumiu o comando contra Cartago, liderando uma forte reação com resultados decisivos. Na Batalha de Zama (202 a.C.), o romano levou a vantagem, derrotando as forças de Aníbal, impondo o fim da Segunda Guerra Púnica.

O carismático general cartaginês manteve-se ativo depois da derrota que enfraqueceu seriamente a posição de Cartago e viabilizou a ofensiva romana. Aníbal acabou se suicidando por volta de 184 a.C. na atual Turquia, enquanto estava exilado, mas ainda trabalhando contra Roma, atuando como conselheiro de reis na região.